Parkinsonin taudin lääkehoidon historian 2. osa - 1/02
01.01.2002
PARKINSON-POSTIA 1/2002
Parkinsonin taudin lääkehoidon historian 2. osa käsittelee 1950-1960-lukujen hoitomahdollisuuksia ja levodopan käyttöönoton myötä tapahtunutta suurta muutosta 1970-luvun alussa.
Parkinsonin taudin lääkehoidon historian 1. osassa (Parkinson-postia 1/2001) todettiin Parkinsonin tautia muistuttaneen sairauden (encephalitis lethargica), joka liittyi viruksen aiheuttamaan aivokuumeeseen, yhdessä toisen maailmansodan mullistusten kanssa “sotkeneen” Parkinsonin taudin lääkehoidon kehittymistä. Sodan jälkeinen lääkekehitys toi markkinoille mm. allergialääkkeitä (antihistamiinit), suoliston kouristuksia laukaisevia (spasmolyytit) ja muita lääkkeitä (esim. amfetamiini ja neostigmiini). Näitä tietysti testattiin heti myös Parkinsonin taudin hoidossa, kun sairauden syy ei ollut selvillä.
Hermoimpulssia välittävän aineen (asetyylikoliini) vaikutusta estävillä aineilla (ns. antikolinergiset aineet) saatiin 1940-luvun lopussa helpotusta Parkinsonin taudin oireisiin. Tämä johti tutkijoita aluksi harhaan. He ajattelivat, että Parkinsonin taudissa on kyse aivojen kolinergisten mekanismien vauriosta. Tätä ajatusta vahvisti vielä se, että syystä tai toisesta mainitun aivokuumeen sairastaneet potilaat sietivät erittäin hyvin näitä lääkkeitä, joita heille annettiin hyvinkin suurina annoksina.
Antikolinergit lievittivät oireita parhaimmillaankin suhteellisen vähän. Useimmiten potilaan mielentilan muutokset vaikuttivat oireiden päivittäiseen vaihteluun enemmän kuin antikolinergit.
Oireiston arvioitiin helpottuneen korkeintaan noin 30 % alkuperäisestä vaikeusasteestaan. Silti antikolinergit olivat ainoita oireita lievittäviä lääkkeitä aina 1960-luvun loppuun asti.
Useista 1960-luvulla käytössä olleista lääkkeistä vain muutamat (Akineton ja Ipsatol) ovat edelleen Parkinsonin taudin hoitoon rekisteröityjen lääkkeiden joukossa. Antikolinergien käyttö väheni 1970-luvulla kun käyttöön saatiin tehokkaampia lääkevalmisteita. Viimeisten 10 vuoden aikana niiden suosio on edelleen hiipunut kun niiden neurolopsykologisissa selvityksissä on todettu vaikuttavan muistiin ja muihin henkisiin toimintoihin erityisesti vanhemmilla henkilöillä, joille lääkkeiden käytön aikana syntyi muistin heikentymää, eräänlainen “kemiallinen Alzheimer”- oireisto. Monia näistä lääkkeistä on viime aikoina käytetty muiden sairauksien kuin Parkinsonin taudin hoitoon (Taulukko 1) Parkinsonin taudin kemiassa alkoi uusi vaihe 1950-luvulla verenpainetaudin ja psykoosin hoitoon kehitetyn uuden lääkkeen, reserpiinin, myötä. Edullisten ominaisuuksiensa lisäksi reserpiini aiheutti joillekin ihmisille ohimenevästi Parkinsonin tautia muistuttavan oireiston. Koe-eläimissä reserpiini synnytti tietyntyyppinen jäykkyystilan (katalepsia). Ruotsalainen professori Arvid Carlsson työtovereineen totesi koe-eläintutkimuksissa oireistoon liittyvän hermoimpulssia siirtävän dopamiini-nimisen aineen kadon aivoissa. Tätä voitiin estää dopalla, joka on aminohappo ja dopamiinin esiaste.
Vuonna 1959 dopamiini paikannettiin sekä eläimellä että ihmisillä tyvitumakkeisiin, ja 1960 itävaltalainen neurologi Hornykiewicz raportoi tyvitumakealueen merkittävästä dopamiinin kadosta Parkinsonin taudissa. Muutamaa vuotta myöhemmin dopamiini kyettiin paikantamaan juuri sen hermoradan soluihin (substantia nigra), joiden määrä Parkinsonin taudissa on vähentynyt.
Mahdollisuudet todelliseen tietoon perustuvaan lääkehoidon kehitystyöhön olivat nyt olemassa ensimmäistä kertaa.
Johdonmukaisena jatkona näille löydöksille oli dopan antaminen potilaille. Vuosina 1961-1966 lukuisissa tutkimuksissa dopaa annettiin aluksi 50-200 mg:n annoksina levodopan ja dextrodopan seoksena suun kautta ja suoraan verenkiertoon Tulokset olivat hyvin ristiriitaisia. Ensimmäisenä lääkitystä käyttivät Birkmayer ja Hornykiewicz (1961), jotka antoivat 50-150 mg levodopaa laskimoon ja raportoivat oireiston lievittyneen. Sittemmin vain osa tutkijoista totesi lääkkeestä saadun vähäisen avun, suurin osa piti lääkettä vaikuttamattomana: kahdessa kaksoissokkotutkimuksessa ei todettu eroa lumelääkkeeseen eli ns. “kalkkitablettiin” verrattuna.
Vasta Cotzias (1967) ja hänen työtoverinsa, jotka kärsivällisesti lisäsivät pikkuhiljaa viikkojen aikana potilaiden päivittäisen lääkeannoksen monikymmenkertaiseksi aiemmasta. Hän totesi 8000 - 16000 mg päiväannoksella saatavan paremman avun kuin millään muulla lääkkeellä ennen tätä.
Tämän ns. korkea-annos dopa hoidon teho vahvistettiin sittemmin lukuisissa muissa tutkimuksissa.
Pian myös havaittiin, että levodopa kulkeutuu aivoihin, ja virallisen hyväksynnän Parkinsonin taudin lääkkeeksi levodopa sai vuonna 1970.
Merkittävää haittaakin levodopa-lääkkeestä oli. Erityisesti pahoinvointi ja oksentelu oli yleistä ja suurimmalle osalle potilaita kehittyi tahattomia liikkeitä (dyskinesia) hyvin nopeasti (Taulukko 2) .
Korkeat lääkeannokset olivat tarpeen, koska suurin osa levodopa-lääkkeestä tuhoutui elimistössä erilaisten entsyymien toiminnan tuloksena ja vain murto-osa pääsi aivoihin. Yksi näistä oli dopadekarboksylaasi-entsyymi, jonka toiminnan estämiseksi alettiin kehittää lääkkeitä. Kehitystyö etenikin hyvin nopeasti. Käytössä olevat kaupalliset levodopa-valmisteet ovat jo 1970-luvun alusta lähtien sisältäneet dopadekarboksylaasi entsyymin estäjää (karbidopa tai benseratsidi), jotka estävät levodopan hajoamista elimistössä aivojen ulkopuolella kulkeutumatta ollenkaan aivoihin.
Levodopan vuorokausi-annosta pystyttiinkin pienentämään kymmenesosaan aiemmasta dopadekarboksylaasi-entsyymin lisäämisen ansiosta. Samanaikaisesti vähenivät haitat: pahoinvointia esiintyi vain pienellä osalla potilaita ja tahattomien liikkeiden kehittyminen hidastui; aiemman 6 kuukauden sijasta niitä ilmaantui vasta noin 5 vuoden kuluttua noin puolella potilaista.
Matala-annos levodopa-hoidon kehitys onkin ollut ainoa todella merkittävä muutos 30 vuotta täyttäneen lääke-veteraanin käyttöhistorian aikana. Levodopa yhdistettynä karbidopaan (kauppanimellä Kardopal® ja Sinemet®) tai benseratsidiin (Madopar®) on yleisimmin käytetty ja tehokkain Parkinsonin taudin lääke.
Levodopa-hoitoa aloitettaessa sairastunut täytyy totuttaa lääkkeeseen. Hoito aloitetaan pienellä annoksella, jota lisätään muutaman päivän välein 100-200 mg:aan kolmeen annostukseen asti tehoa ja sivuvaikutuksia seuraten. Lääkkeen pääsyssä vereen on melko suuria yksilöllisiä eroja, ja joskus tarvitaan suurempiakin annoksia. Levodopa imeytyy vereen tyhjästä vatsasta vajaassa tunnissa ja häviää myös nopeasti.
Hoidon ensikuukausina on paras ottaa lääke ruokailun jälkeen. Myöhemmin pääsee parempaan tulokseen, jos ottaa lääkkeen tyhjään vatsaan esim. n. 30 minuuttia ennen ateriaa. Ilman totutusvaihetta voi esiintyä pahoinvointia, vatsavaivoja ja sydämessä lisälyöntisyyttä. Joskus voi esiintyä pahan hajun tunnetta ja sekavuutta. Pitkään jatkunut levodopa-hoito johtaa tahattomien liikkeiden (dyskinesiat) syntymiseen suurella osalla potilaita. Tahattomat liikkeet johtuvat liiallisesta levodopan vaikutuksesta ja häviävät lääkeannosta vähentämällä. Samalla Parkinsonin taudin hoito kuitenkin usein hankaloituu.
Joissakin levodopa-valmisteissa on valittavissa nopein eli “tavallinen” tabletti tai kapseli tai hitain eli varastomuodossa oleva “depot” -tabletti tai -kapseli. Näillä eri muodoilla on etunsa ja haittansa. Etuna tavallisilla on nopea imeytyminen mutta samalla lyhyehkö vaikutusaika ja suuret vaihtelut lääkkeen veripitoisuudessa. Depot-muotoisen lääkkeen pitoisuus veressä vaihtelee vähemmän mutta haittana on hidas vaikutuksen alkaminen ja heikompi teho.
Taulukko 1: “Vanhojen” Parkinson-lääkkeiden käyttöalueita
Lääke Käyttö nykyisin
Biperidiini Parkinsonin tauti
Prometatsiini Allergia
Skopolamiini Matkapahoinvointi
Belladonna-alkaloidit Toiminnalliset häiriöt*
* Esimerkiksi ns. sydänhermovaivat.
Taulukko 2: Dyskinesian esiintyvyys korkea-annos levodopa-hoidon yhteydessä (Duvoisin 1974)
Hoidon pituus (kuukautta) Dyskinesiaa (% potilaista)
1 20
2 39
3 46
6 53
9 67
12 81
HEIKKI TERÄVÄINEN
Neurologi
Liitetiedosto:
