Tiivistelmiä Parkinson-säätiön apurahojen saajien tutkimuksista - 3/02

Parkinsonin taudin tilanvaihtelut ja autonominen hermosto

Tilanvaihteluita kehittyy vähitellen yli 80% parkinsonpotilaista. Myös autonomisen (tahdosta riippumattoman) hermoston toimintahäiriöt ovat yleisiä Parkinsonin tautia sairastavilla, uusilla parkinsonpotilailla niitä esiintyy diagnoosihetkellä jopa 85%:lla. Sekä tilanvaihtelut että autonomisen hermoston häiriöt voivat olla invalidisoivia ja elämänlaatua haittaavia.

Väitöskirjatutkimukseni tavoitteena on selvittää Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden kliinisten tilanvaihteluiden ja autonomisen hermoston häiriöiden yhteyttä tutkimalla sydämen toiminnan, verenpaineen, hikoilun sekä pintaverenkierron säätelyä. Tavoitteena on myös selvittää miten lääkitykset vaikuttavat autonomisen hermoston toimintaan, sekä tutkia esiintyykö autonomisen hermoston toiminnan häiriöitä niilläkin Parkinsonin tautia sairastavilla, joilla ei ole tilanvaihteluita.

Potilasmateriaalin muodostavat OYS:n neurologian klinikan seurannassa olevat parkinsonpotilaat, joilla esiintyy kliinisiä (“wearing off”-tyyppisiä) tilanvaihteluja, sekä potilaat, joilla ei esiinny kliinisiä tilanvaihteluita. Potilailla ei saa olla muita autonomisen hermostoon vaikuttavia sairauksia tai lääkkeitä.

Tutkittaville tehtiin autonomisen hermoston oireiden kartoitus sekä taudin vaikeusasteen arviointi ennen kokeiden alkua. Tutkimuksen kannalta merkittävin koe on 6 tunnin pituinen tilanseuranta (ns. levodopakoe), jona aikana tehdään tunnin välein motorisen suorituskyvyn arviointi (UPDRS-arviointi), ortostaattinen testi (verenpaineen mittaus makuulla ja pystyssä), hikoilumittaus neljästä eri pisteestä minuutin ajan hikimittarilla sekä pintaverenkierron mittaus laser doppler-laitteella 5 minuutin ajan. Lisäksi tehtiin 24 tunnin sydänfilmin pitkäaikaisnauhoitus (Holter).

Suurin osa tutkimuspotilaista on nyt käynyt tutkimuksissa, ja tuloksia on alustavasti arvioitu. Näiden perusteella näyttää siltä, että ainakin hikoilun määrä vaihtelee tilanvaihteluiden mukana: “on”-vaiheessa, kun lääkevaikutus on parhaimmillaan, hikoilu oli tutkimusaineistossa molemmissa käsissä merkittävästi vähäisempää, kuin “off”-vaiheessa, jossa lääkevaikutus taas on huonoimmillaan. Vaikka hikoilun muutokset olivat tilastollisesti merkittäviä, vain muutama tutkittava ne itse havaitsi. Verenpaine oli korkeampi huonoimman lääkevaikutuksen aikana vaiheessa verrattuna parhaaseen lääkevaikutukseen sekä potilailla, joilla esiintyy motorisia tilanvaihteluita, että potilailla, joilla tilanvaihteluita ei esiinny. Lääkkeet eivät näytä olevan selittävänä tekijänä, mutta tämän varmistamiseksi tarvitaan vielä lisälaskelmia. Ortostaattisessa kokeessa pulssi oli pystyasennossa tilastollisesti merkittävästi korkeampi potilailla, joilla oli tilanvaihteluita verrattuna potilaisiin, joilla tilanvaihteluita ei esiintynyt.

Kaikkia tuloksia ei vielä ole analysoitu, eikä tulosten kliinistä merkitystä ole vielä arvioitu. Tämä tullaan tekemään vuosien 2002 ja 2003 aikana. Tulokset tullaan julkaisemaan kansainvälisissä tieteellisissä julkaisuissa.

Tutkimus on osa OYS:n neurologian klinikan laajempaa autonomisen hermoston tutkimusprojektia.

LK Ville Pursiainen, neurologian klinikka, OYS

Parkinsonin taudin genetiikka

Parkinsonin tautiin johtavan hermosoluvaurion syy on toistaiseksi tuntematon. Viimeisen vuosikymmenen aikana on kuitenkin saatu lisääntyvästi näyttöä siitä, että geneettisillä tekijöillä on osuutta taudin synnyssä. Oman tutkimukseni tavoitteena on ollut selvittää Parkinsonin taudin geneettistä taustaa suomalaisessa väestössä. Olen tutkinut Parkinsonin taudin suvuittaista kasautumista ja periytymistapaa Pohjois-Pohjanmaan väestössä. Tutkimuksessa haastateltiin puhelimitse 268 Parkinsonin tautia sairastavaa potilasta ja 210 tervettä vertailuhenkilöä selvittäen suvun sairaushistoriaa 1. asteen sukulaisten (vanhemmat, sisarukset ja omat lapset) osalta (1). Kymmenen prosenttia haastatelluista potilaista ilmoitti vähintään yhden Parkinsonin tautia sairastavan 1. asteen sukulaisen, kun taas vastaavan ilmoitti vain neljä prosenttia vertailuhenkilöistä. Riski sairastua Parkinsonin tautiin niillä henkilöillä, joiden 1. asteen sukulainen oli sairas, oli kolminkertainen verrattuna vertailuhenkilöiden sukulaisiin. Samasta aineistosta tehtiin jatkotutkimuksena ns. segregaatioanalyysi, jonka perusteella osa Parkinsonin taudista on perinnöllistä (2). Analyysin perusteella ei ollut kuitenkaan mahdollista erottaa sitä, periytyykö Parkinsonin tauti väistyvästi vai vallitsevasti. Geneettisten tekijöiden merkitys näytti merkittävämmältä alle 55 vuoden iällä alkavassa Parkinsonin taudissa.

Olen jatkanut tutkimusta Pohjois-Savossa ja kerännyt potilasmateriaalia Kuopion yliopistollisessa sairaalassa. Suvuittain esiintyvää Parkinsonin tautia sairastavia potilaita on kertynyt KYS:n ja OYS:n alueelta yhteensä 22 suvusta. Potilailta otetuista DNA-näytteistä on tutkittu kahta geeniä, joissa muissa väestöissä on todettu Parkinsonin tautia aiheuttavia mutaatioita. Omasta aineistostamme näitä mutaatioita ei ole toistaiseksi löytynyt ja suvuittaista Parkinsonin tautia aiheuttavat geenivirheet suomalaisessa väestössä ovat vielä toistaiseksi jääneet tuntemattomiksi.

Parkinsonin taudin genetiikasta tullaan julkaisemaan laajempi artikkeli tässä lehdessä ensi vuonna.

LL Jaana Autere, KYS

Autere J, Moilanen J, Myllylä V, Majamaa K. Familial aggregation of Parkinson’s disease in a Finnish population. J Neurol Neurosurg Psych 2000; 69: 107-109.

Moilanen J, Autere J, Myllylä V, Majamaa K. Complex segregation analysis of Parkinson’s disease in the Finnish population. Hum Genet 2001; 108: 184-189.

Uuden lääkeaineen kehittäminen Parkinsonin taudin hoitoon

Yksi tehokkaimmista Parkinsonin taudin hoitoon kehitetyistä lääkkeistä on levodopa (L-dopa). Levodopa imeytyy helposti aivoihin, missä siitä vapautuu varsinainen lääkeaine dopamiini, joka helpottaa Parkinsonin taudin oireita. Levodopan heikkoutena on sen nopea hajoaminen elimistössä metaboliiteiksi, jotka aiheuttavat levodopahoidolle tyypilliset sivuvaikutukset.

Entakaponi on äskettäin markkinoille tullut levodopa-hoitoa tukeva lääkeaine, joka estää levodopan ennenaikaista hajoamista elimistössä ja siten huomattavasti vähentää levodopan metaboliittien haitallisia sivuvaikutuksia. Entakaponin ongelmana on kuitenkin sen heikko imeytyminen verenkiertoon.

Väitöskirjatyössäni pyrin syntetisoimaan ja tutkimaan entakaponin uusia aihiolääkkeitä, jotka imeytyvät entakaponia paremmin ja ehkäisevät levodopan ennenaikaista hajoamista entakaponia paremmin. Aihiolääkkeellä tarkoitetaan varsinaisen aktiivisen lääkeaineen synteettisesti muunneltua, inaktiivista muotoa, jolla on mm. paremmat imeytymisominaisuudet kuin varsinaisella lääkeaineella. Aktiivinen lääkeaine vapautuu aihiolääkkeestä imeytymisen jälkeen elimistön omien entsyymien vaikutuksesta.

Tutkimusprojektissa on syntetisoitu ja tutkittu tähän mennessä useita erilaisia entakaponin aihiolääkesarjoja, joiden avulla on saatu huomattavan hyödyllistä tietoa aihiolääkkeiden jatkosuunnittelua varten. Väitöskirjatyössä on syntetisoitu myös lääkeaineita, joissa levodopa ja entakaponi on liitetty yhdeksi lääkeaineeksi. Tällaisella ns. codrug-lääkeaineella voidaan saavuttaa mm. täydellisempi imeytyminen kuin yksittäisillä lääkeaineilla. Jatkossa aihiolääketutkimuksemme keskittyy näiden uudentyyppisten, lupaavien lääkeaineiden jatkokehittelyyn ja imeytymistutkimuksiin.

FM Jukka Leppänen,

farmaseuttisenkemian laitos, KYS