20.11.2020

neurologian dosentti Jussi Sipilä

Huntingtonin tauti on periytyvä, kuolemaan johtava hermoston rappeumasairaus. Se aiheutuu perinnöllisestä piirteestä, jolla ei välttämättä ole pelkästään kielteisiä vaikutuksia.

Huntingtonin tauti on kromosomissa neljä sijaitsevan HTT-nimisen geenin mutaatiosta johtuva etenevä sairaus. Tauti periytyy vallitsevasti ja voi puhjeta milloin tahansa potilaan eliniän aikana, tyypillisimmin kuitenkin 30-50 vuoden iässä. Herkillä tutkimusmenetelmillä on suuria potilasjoukkoja tutkittaessa havaittavissa hermoston rapistumismuutoksia jo vuosia ennen sairauden puhkeamista. Huntingtonin tauti ilmenee ensisijaisesti keskushermostoperäisinä oireina ja löydöksinä: liikehäiriöinä, älyllisten toimintojen heikkenemisenä sekä psyykkisinä oireina. Lisäksi on havaittu vähäisempiä muutoksia monissa muissa elinjärjestelmissä. Toimintakyky heikkenee taudin edetessä ja sairaus johtaa kuolemaan nykyään tyypillisesti 15-20 vuoden kuluttua alkamisestaan.

Historiaa ja epidemiologiaa

”Perinnöllistä koreaa” on asiantuntijoiden mukaan ilmennyt todennäköisesti ainakin vuosisatojen ajan, mutta lääketieteelliseen kirjallisuuteen käsite ilmaantui vasta 1800-luvulla. Aiemmiltakin vuosisadoilta on säilynyt runsaasti kuvauksia ”tanssitaudista”, mutta näiden yhteyttä Huntingtonin tautina tuntemaamme sairauteen on usein vaikea varmistaa. Tauti sai nimensä vasta sairaudesta erinomaisen kuvauksen 1872 julkaisseelta nuorelta ”maalaislääkäriltä” George Huntingtonilta. On ironista, että George itse ei koskaan hoitanut hänen mukaansa nimettyä sairautta sairastaneita potilaita, vaan hänen havaintonsa ja esityksensä perustuivat siihen, mitä hän oli nähnyt ja kuullut seuratessaan isänsä ja isoisänsä lääkärintyötä Long Islandilla New Yorkissa. Taudin tunnistamisessa olivat keskeisellä sijalla sen aiheuttamat seuraukset yhteisölle, esimerkiksi itsemurhien ja sosiaalisen stigman muodossa.

On osoitettu, että mutaatiot ovat saaneet alkunsa useina eri aikoina useissa eri väestöissä eikä yhtä alkuperäistä mutaatiota ole voitu osoittaa. Alttius mutaatiolle on siis todennäköisesti ollut ihmisen perimässä jo pitkään, ja esimerkiksi Kreetalla on todettu taudin hieman poikkeuksellinen muoto, joka periytyy yhdeltä henkilöltä yli 1000 vuoden takaa. Huntingtonin tautia esiintyy maailmassa ylivoimaisesti eniten valkoihoisissa väestöissä. Esimerkiksi Kauko-Idän väestöissä esiintyvyys on tuskin kymmenesosaa Euroopasta, Australiasta ja Pohjois-Amerikasta raportoiduista luvuista.

Toistojaksotauti

Huntingtonin tauti kuuluu toistojaksotauteina tunnettujen hermostosairauksien luokkaan. Näitä tauteja yhdistää mutaatiotyyppi – tietyssä geenissä tavanomaisesti esiintyvän nukleotiditoistojakson pidentyminen. Huntingtonin taudissa kyseessä on HTT-geenin sytosiini-adeniini-guaniini (CAG) -toistojakson pidentyminen. CAG on geneettinen koodi aminohappo glutamiinille, jota geenin ohjeilla tuotettavaan proteiiniin, tässä tapauksessa huntingtiini, liitetään ja CAG-toistojaksotauteja kutsutaankin polyglutamiinitaudeiksi. Mielenkiintoista on, että jo pelkästään poikkeuksellisen pitkän polyglutamiinijakson on yksin todettu olevan soluille myrkyllisempi kuin sellaisen jakson sisältävä täysi huntingtiini-proteiini.

Huntingtiinilla on elimistössä yli 200 vuorovaikutuskumppania ja sitä ilmennetäänkin kaikissa kehon soluissa läpi elämän. Huntingtiini on yksilönkehityksessä ratkaisevan tärkeä ja ilman sitä esimerkiksi ei muodostu toimivaa istukkaa, mistä seuraa keskenmeno. Proteiinin keskeisimmät tehtävät tämän jälkeen näyttävät liittyvän solunsisäiseen viestinvälitykseen. On kuitenkin yhä epäselvää, aiheuttaako Huntingtonin taudin virheellinen proteiini, sen tuotannon ja paloittelun seurauksena syntyvät jätteet vai sen tuotantoon tarvittavat lähettimolekyylit – vai kaikki yhdessä. Lisäksi mutaatiosta aiheutuvalla normaalin huntingtiinin vajauksella vaikuttaisi myös olevan pieni osansa. Toisaalta taudinkuva ei ole juurikaan keskimääräistä vaikeampi henkilöillä, jotka ovat perineet mutaation molemmilta vanhemmiltaan.

HTT-mutaatio on dynaaminen

Huntingtonin taudin aiheuttava geenivirhe on niin sanottu dynaaminen mutaatio, eli sen ominaisuudet voivat muuttua periytyessä. Tavanomaisesti ihmisellä HTT-geenissä 7-26 CAG-toistojaksoa, yleisimmin 17-20. Kun toistoja on 27-35 ei geeni aiheuta Huntingtonin tautia, mutta sen CAG-toistojakso on sukusolujen jakautumisessa tavanomaista epävakaampi. Toistojaksopituuksilla 36-39 on niin sanotusti alentunut penetranssi, eli tauti saattaa ilmetä eliniän aikana mutta ei välttämättä tee sitä. Sen sijaan vähintään 40 CAG-toistojakson geeni aiheuttaa vääjäämättä taudin ilmenemisen normaalin elinajan puitteissa.

Sikiöaikana tapahtuvassa munasolunmuodostuksessa epävakaus on vähäisempää ja muutosten keskiarvo on nollan paikkeilla, mutta läpi koko iän jatkuvassa siittiötuotannossa muutokset ovat suurempia ja niiden jakauma on vinoutunut toistojaksopituuden kasvun suuntaan. Mieheltä periytyessä esiintyykin usein suuriakin toistojaksolisäyksiä ja tästä syystä joissain tapauksissa tauti saattaakin ilmetä lapsella varhaisemmalla iällä ja voimakasoireisempanakin kuin isällä (ns. paternaalinen antisipaatio). Taudin alkamisikä nimittäin korreloi käänteisestä toistojakson pituuteen, joskaan yksilötasolla tätä ei pystytä käyttämään taudin ilmenemisiän ennustamiseen. Epävakaus on sukupuoliriippuvaisesti selvästi yleisempää tietyissä kromosomin neljä haplotyypeissä (yhdistelmä geenimuunnoksia, jotka tapaavat periytyä yhdessä ja osoittavat kromosomin kehityslinjan, tavallaan sen sukunimen) ja näiden jakauman on todettu olevan yhteydessä taudin yleisyyteen eri väestöissä. Huomattavinta epävakaus on haploryhmässä A ja erityisesti haplotyypeissä A1 ja A2, jotka ovat kohtuullisen yleisiä kaukasialaisissa väestöissä mutta puuttuvat Kauko-Idän väestöistä täysin.

Lajinkehityksen riskejä?

On mielenkiintoista, että HTT-geeni näyttää olevan ikivanha ja sen esiasteita on todettavissa lukuisilla selkärankaisilla ja selkärangattomilla lajeilla, jopa yksisoluisilla sienillä. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että vasta selkärankaiset ovat alkaneet ilmentää HTT-geeniä myös hermostossaan. Geenin kaikkein vanhimmissa muodoissa ei esiinny lainkaan CAG-toistojaksoja, joiden määrä geenissä korreloi positiivisesti kyseisen eliön biologisen ja varsinkin sen hermoston monimutkaisuuden kanssa. Tämän vuoksi on hyvin mielenkiintoista, että ihminen on ainoa laji, jolla CAG-toistojakson on todettu periytyessä voivan olla epävakaa. Yhdelläkään eläinlajilla ei ole havaittu esiintyvän Huntingtonin tautia vastaavaa sairautta luonnostaan.

Toistojakson pituus on siis yhteydessä hermojärjestelmän rakenteeseen. Voiko tällä olla merkitystä sen toiminnan kannalta? Tuoreiden tutkimusten perusteella näin vaikuttaa olevan. Esikoululaisilla alle 36 toiston pituisen CAG-toistojakson pituuden on havaittu korreloivan tytöillä positiivisesti aivokuoren paksuuteen, aivojen syvän harmaan aineen tilavuuteen ja suoriutumiseen kognitiivisissa testeissä ja pojilla pikkuaivojen kokoon. Kahdessa jatkokuvantamistutkimuksessa sama ryhmä havaitsi geenivirheeseen liittyvän 6-18 -vuotiailla aivojen magneettikuvantamistutkimuksessa selviä rakenteellisia aivomuutoksia. Lisäksi he ovat raportoineet toistojaksopituuden 6-18 -vuotiailla korreloivan positiivisesti kognitiivisten testien tuloksiin yhtäläisesti molemmilla sukupuolilla aina 40-41 toistojaksoon saakka, minkä jälkeen korrelaatio kääntyi negatiiviseksi. Viime kesänä raportoidussa prof. Tabrizin ryhmän tutkimuksessa todettiin, että n. 24 vuotta ennen taudin odotettua alkamisikää ei geenivirheen kantajilla ollut todettavissa lähes lainkaan muutoksia aivoissa tai niiden toiminnassa. Putamen-tumakkeiden koot heillä kuitenkin olivat verrokkeja pienemmät, mikä sopii kehitykselliseksi piirteeksi ja myös edellä kuvattuihin tuloksiin.

Toistojakson pituus vaikuttaa siis olevan suorassa yhteydessä aivojen kehitykseen ja toimintakykyyn, mutta tietyn rajan jälkeen tämä vaikutus kääntyy kielteiseksi. Huntingtiinin ja HTT:n huippututkija Elena Cattaneo onkin kuvannut tilannetta jatkuvaksi tasapainoiluksi – lajinkehityksen faustilaiseksi kaupaksi, jossa osa yksilöistä vääjäämättä häviää. Lisäksi tältä pohjalta on esitetty hypoteesi, jonka mukaan Huntingtonin tauti ei olisikaan hermoston rappeumasairaus, kuten tähän asti on ajateltu, vaan hermoston kehitykseen liittyvä ominaisuus, jonka negatiiviset seuraukset tulevat esiin vasta iän karttuessa ja hermoverkon luonnollisestikin karsiutuessa.

Tulevaisuudesta

CAG-toistojakson epävakaus siis vaihtelee kromosomihaplotyyppien välillä, mutta sitä esiintyy niissä kaikissa. Onkin todennäköistä, että tauti ei tule ihmiskunnasta itsestään katoamaan. On kuitenkin toivoa siitä, että sen kanssa pystyttäisiin elämään: selkäydinnesteeseen ruiskutettavien, suoraan geenitoimintaan vaikuttavien lääkeaineiden on jo osoitettu hillitsevän huntingtiinin tuotantoa ja kliiniset kokeet niiden tehon osoittamiseksi itse sairauden oireisiin ja kulkuun ovat meneillään. Mikäli valmisteet tulevat kliiniseen käyttöön on edellä kuvatun valossa kiintoisaa nähdä, missä vaiheessa elämänkaarta niiden käyttö on tehokkainta, turvallisinta ja hyödyllisintä.

 

Lue myös Duodecimin artikkeli otsikolla ”Intratekaalinen lääkitys - oikotie aivoihin keskushermostosairauksien hoidossa”. Sen lopussa on Jussi Sipilän kirje liittyen Huntingtonin tautiin.

https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2020/18/duo15775